一、研究背景

糖尿病（DM）是一種以多種因素引起的慢性高血糖為特征的代謝性疾病。它的發(fā)生是由于胰島素分泌和/或作用的缺陷。糖尿病的典型癥狀，被稱為“三多一失”，包括多尿、多飲、多食和體重減輕，通常伴有皮膚瘙癢。碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的長(zhǎng)期代謝紊亂可導(dǎo)致一系列慢性并發(fā)癥，如眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟和血管等重要器官的進(jìn)行性病變、功能障礙和衰竭。嚴(yán)重的代謝紊亂可在疾病嚴(yán)重程度或壓力情況下發(fā)生，導(dǎo)致與糖尿病相關(guān)的全球高死亡率。因此，這種疾病給世界各地的衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的財(cái)政壓力。1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿?。?/span>T2DM）是最常見(jiàn)的形式，兩者都表現(xiàn)出明顯的遺傳異質(zhì)性。此外，還有其他特定的糖尿病原因，如年輕發(fā)病的成人糖尿病和由線粒體基因突變引起的糖尿病。盡管這些糖尿病亞型的發(fā)病率和發(fā)病機(jī)制存在差異，但潛在的病理基礎(chǔ)仍然是身體無(wú)法正確處理和利用葡萄糖，導(dǎo)致血糖水平升高。

糖尿病足潰瘍（DFU）是糖尿病常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其特征是由于大血管和微血管病變導(dǎo)致下肢潰瘍和壞疽。發(fā)展到壞疽階段可能導(dǎo)致截肢甚至死亡。周?chē)窠?jīng)病變和周?chē)芗膊。?/span>PAD）是DFU發(fā)生的主要因素。神經(jīng)病變可導(dǎo)致內(nèi)在足部肌肉攣縮，導(dǎo)致爪趾畸形和跖骨頭部壓力增加，使該區(qū)域更容易發(fā)生潰瘍。近端指間關(guān)節(jié)屈曲會(huì)增加關(guān)節(jié)背側(cè)和趾跖側(cè)潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。血管病變阻礙組織愈合，如果沒(méi)有血管重建，即使是輕微的動(dòng)脈功能不全損傷也幾乎沒(méi)有愈合的機(jī)會(huì)。因此，DFU是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性截肢的主要原因，并導(dǎo)致大量治療費(fèi)用，使其成為一個(gè)重大的社會(huì)問(wèn)題。

為什么DFU治療昂貴？為了理解這一點(diǎn)，我們需要研究為什么傷口愈合是具有挑戰(zhàn)性的，以及哪些因素延長(zhǎng)了愈合過(guò)程。周?chē)窠?jīng)病變、畸形和大血管疾病是導(dǎo)致DFU愈合失敗的主要原因。影響DFU的其他重要因素包括成纖維細(xì)胞增殖低、受體下調(diào)和真皮蛋白基質(zhì)不足?？傊?，所涉及的機(jī)制是復(fù)雜的，但它們?yōu)?/span>DFU的治療提供了充足的空間。DFU的治療方法因個(gè)體癥狀和疾病分期而異。調(diào)節(jié)血糖水平和適當(dāng)?shù)囊葝u素治療對(duì)傷口愈合有很高的療效。其他方法，如血循環(huán)重建術(shù)、高壓氧治療和粒細(xì)胞集落刺激因子也被使用。然而，在大多數(shù)情況下，傷口敷料為開(kāi)放性傷口創(chuàng)造了最佳環(huán)境，從而更好、更快地愈合傷口。

然而，傳統(tǒng)的傷口敷料，如紗布，由于固有的材料缺陷，功能有限。它們只能部分替代受損皮膚的功能，并為傷口愈合提供微環(huán)境。正常的傷口愈合過(guò)程有不同的階段，具有不同的病理特征。因此，需要一種有效的局部給藥方法來(lái)幫助糖尿病傷口的愈合。近年來(lái)，出現(xiàn)了新的藥物輸送系統(tǒng)，包括纖維膜、泡沫和水凝膠。然而，納米纖維在促進(jìn)新皮膚組織形成、血管重塑和滲出物吸收方面顯示出優(yōu)異的效果。納米纖維的多孔結(jié)構(gòu)有利于藥物的連續(xù)輸送，并允許易于表面修飾以賦予特定功能。

靜電紡絲技術(shù)可以精確調(diào)整纖維的組成和大小，使其成為各種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的通用工具，如醫(yī)療植入物、傷口敷料、骨組織工程支架、抗菌劑、藥物輸送載體、仿生致動(dòng)器、牙科材料、和酶固定支架。電紡絲支架具有獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)和適宜的力學(xué)性能，類似于天然細(xì)胞外基質(zhì)的納米網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有助于吸收傷口組織滲出物，促進(jìn)氣體交換，增強(qiáng)皮膚組織再生。此外，電紡絲支架支持細(xì)胞植入、附著、營(yíng)養(yǎng)滲透和代謝廢物排放，為細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、粘附、遷移和分化創(chuàng)造了最佳微環(huán)境。此外，電紡絲支架提供了裝載生物活性因子或藥物的能力，如抗生素、抗炎藥、降糖藥、無(wú)機(jī)納米顆粒、生物活性因子和特定活性細(xì)胞。此外，纖維結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放的精確控制。因此，電紡絲支架在治療糖尿病足潰瘍方面具有很大的前景。

在本文中，我們簡(jiǎn)要介紹了正常和糖尿病傷口愈合的病理機(jī)制，以及通過(guò)靜電紡絲設(shè)備制備的納米纖維支架的不同結(jié)構(gòu)?？偨Y(jié)了各類靜電紡絲支架及負(fù)載不同藥物的靜電紡絲支架在促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用。

二、摘要

糖尿病性傷口是慢性傷口的一個(gè)重要組成部分，其特征是炎癥細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和活性氧（ROS）水平升高。它們還與血管生成受損、持續(xù)感染和住院的可能性高有關(guān)，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在嚴(yán)重的情況下，可能發(fā)生截肢甚至死亡。糖尿病足潰瘍（DFUs）是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，高達(dá)25%的糖尿病患者在其一生中有患足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，超過(guò)70%的患者最終需要截肢。電紡絲支架在結(jié)構(gòu)上與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相似，能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的粘附、生長(zhǎng)和遷移，從而促進(jìn)創(chuàng)面處新皮膚組織的形成。通過(guò)靜電紡絲設(shè)備制備的電紡絲支架的組成和尺寸易于調(diào)節(jié)，可以通過(guò)改變纖維結(jié)構(gòu)來(lái)控制藥物釋放。這些支架的多孔性有利于氣體交換和傷口滲出物的吸收。此外，纖維表面可以很容易地修飾以賦予特定功能，這使得靜電紡絲納米纖維支架在治療糖尿病傷口方面非常有前景。本文簡(jiǎn)要介紹了正常傷口的愈合過(guò)程和糖尿病傷口的病理機(jī)制，包括糖尿病足潰瘍等并發(fā)癥。探討了靜電紡絲納米纖維支架在糖尿病創(chuàng)面治療中的優(yōu)勢(shì)。綜述了不同類型納米纖維支架用于糖尿病創(chuàng)面的研究結(jié)果，并對(duì)納米纖維支架上載藥的方法進(jìn)行了綜述。這些進(jìn)展拓寬了有效治療糖尿病傷口的視野。

三、結(jié)論

全球糖尿病診斷率正在迅速上升，導(dǎo)致糖尿病足潰瘍（DFUs）顯著上升。為了滿足患者的需求，有必要在治療方案上不斷創(chuàng)新，以克服目前的局限性。靜電紡絲支架由于其結(jié)構(gòu)和組成與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相似，在糖尿病傷口愈合和DFU治療中顯示出良好的效果。這些支架為細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)和促進(jìn)皮膚組織愈合和新生血管提供了有利的環(huán)境。

本文綜述了正常創(chuàng)面和糖尿病創(chuàng)面的病理差異，討論了DFUs的發(fā)病機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了迫切需要新的治療方法。介紹了不同液體和結(jié)構(gòu)的電紡絲支架及其在糖尿病創(chuàng)面中的應(yīng)用。這些應(yīng)用大多是通過(guò)載藥支架或電紡絲支架的固有特性，如刺激細(xì)胞遷移、促進(jìn)血管生成、減少炎癥和感染、促進(jìn)組織再上皮化等，來(lái)促進(jìn)糖尿病傷口的再生。

圖1.(A)傷口愈合及其主要細(xì)胞成分。傷口的修復(fù)始于凝血期，此時(shí)血小板栓塞可防止失血和初始纖維蛋白基質(zhì)的形成。接下來(lái)是炎癥階段，用于清除碎片和防止感染。肥大細(xì)胞釋放組胺促進(jìn)中性粒細(xì)胞的涌入。然后，單核細(xì)胞遷移到損傷部位并分化為組織巨噬細(xì)胞，幫助清除殘留的細(xì)胞碎片和中性粒細(xì)胞。在增殖階段，角化細(xì)胞遷移閉合創(chuàng)面，血管生成重建血管，成纖維細(xì)胞用肉芽組織取代最初的纖維蛋白凝塊。巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在這一愈合階段起著關(guān)鍵作用。最后，在重塑階段，成纖維細(xì)胞進(jìn)一步重塑沉積的基質(zhì)，而血管變性和肌成纖維細(xì)胞有助于整體傷口收縮。(B)糖尿病患者傷口愈合的影響因素。糖尿病創(chuàng)面角化細(xì)胞表現(xiàn)出異?；罨?，導(dǎo)致過(guò)度增生和遷移受損。此外，大量的慢性炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，經(jīng)歷衰老并表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）。這會(huì)使衰老永久化，引發(fā)活性氧（ROS）的釋放，并加劇炎癥。

圖2.靜電紡絲設(shè)備示意圖。

圖3.四軸靜電紡絲示意圖，右上角插圖為同心圓紡絲器照片。